不良代谢状态、较高的共病率、不良生活方式、社会经济差异等多种因素造成了精神分裂症患者具有较短的预期寿命。其中，2型糖尿病和冠心病对精神分裂症患者预期寿命缩短起着重要作用，而这些代谢疾病主要源于抗精神病药物诱导的体重增加（AIWG）。作为治疗精神分裂症的主要药物之一，非典型抗精神病药物在急性治疗期间会导致患者体重增加0.34-3.01公斤。此前有研究表明，体重每增加1公斤，发生心血管疾病的风险升高3.1%。由此，在急性期治疗期间，非典型抗精神病药物所致体重增加会使心血管疾病的发生风险升高约1.05-9.33%。AIWG与抗精神病药物诱导的代谢紊乱经常同时发生，这使得患者的心血管疾病风险进一步提高。介于此，在临床实践中预防或干预AIWG具有重大意义。然而，目前AIWG发生机制未明，且缺乏有效干预手段。既往研究表明，AIWG的变异性主要受遗传因素影响。因此，有必要开展遗传关联研究探究AIWG的遗传机制，推进精神分裂症的个性化治疗。

近日，北京大学第六医院岳伟华教授团队在国际知名期刊《Molecular Psychiatry》发表了题为“Genome-wide association study implicates lipid pathway dysfunction in antipsychotic-induced weight gain: multi-ancestry validation”的研究论文。作为迄今为止最大规模的AIWG全基因组关联研究，该研究揭示了AIWG的遗传机制与脂代谢通路功能失调有关。

该研究首先鉴定了位于PEPD基因的rs10422861和位于PTPRD基因的rs3824417与AIWG全基因组显著相关。随后通过精细定位和功能注释探索致病基因，将rs10422861和rs3824417定位到脂质相关通路上的基因，具体通路涉及白色和棕色脂肪细胞的分化和调节脂肪形成的转录级联通路。功能注释显示，rs10422861可能通过调节血液和大脑中PEPD基因的多个分子表型来发挥其对AIWG的影响，包括DNAm、RNA水平和选择性多聚腺苷酸化。与非纯合等位基因携带者相比，rs10422861纯合等位基因携带者在右侧下丘脑外侧部和右侧小脑之间具有更强的功能连接。此外，该研究首次发现AIWG和2型糖尿病在PEPD基因区域具有共享的因果遗传变异。

PEPD和 PTPRD是抗精神病药物所致体重增加的潜在致病基因

该研究表明，AIWG多基因风险评分和2型糖尿病多基因风险评分与患者在接受抗精神病药物急性期治疗时发生AIWG的风险显著正相关。此外，研究人员首次通过孟德尔随机化分析揭示，在接受抗精神病药物治疗期间，患者第4周的低密度脂蛋白的对数转换值每增加一个单位，将导致第6周的BMI增加4.23%；而患者第6周的甘油三酯水平的对数转换值每增加一个单位，将导致第6周的BMI增加1.70%。通过结合上述多基因风险评分和脂质指标和既往报道的临床预测因子，该研究进一步构建了具有良好校准度及区分度的AIWG联合预测模型（AUC = 0.79，95 % CI : 0.73-0.85）。与单纯的临床模型相比，联合预测模型具有更高的回归性能(交叉验证R² _临床模型 = 0.298，交叉验证R² _联合模型 = 0.332)。决策曲线分析显示，在10 % ~ 100 %风险阈值范围内，该联合预测模型的临床净获益高于全部或完全没有治疗的策略，表明了其用于精准医学的潜力。

最后，该研究发现PEPD和PTPRD是AIWG的干预候选靶点，药物重定位分析提示过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂和甘油三酯合成抑制剂是AIWG的潜在干预措施。蛋白质-蛋白质相互作用网络（PPI）提示，PEPD、PTPRD和PPAR α通过EGFR和SLITRK1与抗精神病药物靶点（DRD2、HTR2C）和先前鉴定的AIWG易感基因（MC4R、LEP、SREBF1、IQSEC1、FTO、INSIG2）编码的蛋白相连接。

综上所述，该研究为AIWG的发病机制提供了新的见解，进一步揭示了抗精神病药物和代谢紊乱的联系，为精神分裂症治疗过程中发生的代谢紊乱提供了重要的解决思路。本文共同第一作者为北京大学第六医院博士研究生廖云丹和济宁医学院郁昊教授，共同通讯作者为北京大学第六医院岳伟华教授和北京大学第六医院张于亚楠副研究员。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41380-024-02447-2

（北京大学第六医院）