2025年5月26日，北京大学基础医学院夏朋延、刘小云及中科院微生物研究所王硕研究员团队在Nat Chem Biol上发表题为“Eukaryotic ADCY7 catalyzes the productionof c-di-AMP to activate the NLRP3inflammasome”的研究论文。研究人员通过基因筛选，鉴定出腺苷酸环化酶ADCY7在TLR9诱导的NLRP3炎症小体激活中参与产生第二信号c-di-AMP，发挥关键的调控作用，发现了c-di-AMP在真核细胞中的产生及其生理功能，这使ADCY7成为无菌性炎症中调节NLRP3炎症小体的潜在靶点。

炎症小体是由多种蛋白质组成的复合体，能够识别病原相关分子模式（PAMPs）或者宿主来源的危险信号分子（DAMPs），招募和激活caspase-1。活化的caspase-1切割IL-1β和IL-18前体产生成熟的细胞因子，并介导细胞焦亡。已发现的炎症小体主要有NLRP1、NLRP3、NLRC4和NLRP6等，它们在细菌、病毒和寄生虫感染过程中发挥重要的作用。其中，NLRP3炎症小体在身体损伤引起的无菌性炎症中发挥重要的作用。NLRP3炎症小体激活通常需要启动（通过NF-κB通路调节炎症小体相关基因的表达）和激活（细菌毒素等信号引起的NLRP3炎症小体的组装和激活）两个步骤。Toll样受体9（TLR9）作为Toll样受体家族的成员，可被来自病原体的非甲基化胞苷单磷酸鸟苷DNA（CpG DNA）或人工合成的CpG-ODN激活。生理条件下组织损伤释放的线粒体DNA也能激活TLR9和NLRP3炎症小体，但在这一过程中，哪种刺激作为第二信号激活NLRP3炎症小体尚不清楚。

为探究TLR9激活的NLRP3炎症小体通路中的第二信号，研究人员首先通过细胞实验验证TLR9诱导的NLRP3炎症小体激活需要第二信号，且其是一种非蛋白成分，下一步基于CRISPR/Cas9的筛选策略鉴定到Adcy7基因，并验证其在TLR9诱导的NLRP3炎症小体激活中参与产生第二信号，发挥关键的作用。ADCY7是腺苷酸环化酶家族的成员，催化ATP形成cAMP，以此特性研究人员验证cAMP并不是参与NLRP3炎症小体激活的第二信号，之后用重组蛋白ADCY7和ATP在体外反应，产物进行质谱鉴定发现ADCY7不仅可以催化产生cAMP，而且可以生成c-di-AMP。在TLR9被激活情况下，ADCY7催化c-di-AMP的生成。c-di-AMP又可以直接与NLRP3结合，促进NLRP3炎症小体的组装和激活。研究人员借助免疫共沉淀等技术验证生理情况下TLR9可以直接结合并激活ADCY7，促使ADCY7催化产生c-di-AMP，最终激活NLRP3炎症小体。最后，研究人员通过构建小鼠感染模型和肝损伤模型验证生理情况下ADCY7在NLRP3炎症小体激活过程中的重要作用，结果表明ADCY7的缺失可以减轻由TLR9激活剂带来的损伤，ADCY7敲除小鼠的生存率有所提升，肝脏出血指标和淋巴细胞浸润现象也有所减轻。这些结果表明在无菌性炎症条件下，ADCY7通过TLR9信号通路的下游参与NLRP3炎症小体的激活，也使得ADCY7成为无菌性炎症中调节NLRP3炎症小体的潜在靶点。

该研究的第一完成单位是北京大学基础医学院，北京大学基础医学院夏朋延研究员、刘小云研究员和中国科学院微生物研究所王硕研究员为本文的共同通讯作者，北京大学基础医学院博士研究生刘倩女、唐致恒为共同第一作者。该研究得到了中国北京自然科学基金、国家自然科学基金、中国科学院前沿科学重点研究项目和中国科学院战略性先导科技专项等项目的资助。

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https://www.nature.com/articles/s41589-025-01919-y