胱天蛋白酶募集域蛋白9（caspase recruitment domain–containing protein 9，CARD9）是介导真菌模式识别受体信号向胞内转导的关键衔接蛋白。CARD9 缺陷是一种常染色体隐性遗传的原发性免疫缺陷病，可导致严重甚至危及生命的真菌感染。其中，CARD9 缺陷相关的暗色真菌感染临床上顽固难治、预后不良，给临床诊疗带来极大挑战，但其免疫病理机制仍未完全阐明。
2025年12月，北京大学第一医院皮肤科王晓雯团队，联合北京大学生物医学前沿创新中心白凡团队、清华大学基础医学院王文彦团队，在国际权威期刊《The Journal of Clinical Investigation》发表了题为“CARD9-dependent macrophage plasticity regulates effective fungal clearance” 的研究成果。该研究通过单细胞转录组测序解析了CARD9 缺陷患者及小鼠暗色丝孢霉病感染皮损的免疫图谱，发现CARD9 缺陷显著促进TREM2high巨噬细胞的分化，削弱其抗真菌功能，并加重T 细胞的耗竭样改变，削弱宿主天然与适应性抗真菌免疫。进一步研究表明，靶向TREM2 可部分逆转上述免疫异常，延缓疾病病程，为CARD9 缺陷相关真菌感染的辅助免疫治疗提供了新的潜在思路。
该研究以疣状瓶霉为代表菌株，在WT 与Card9 KO小鼠足垫建立暗色真菌皮下感染模型，发现Card9 缺陷小鼠对感染的易感性显著升高。结合感染局部的单细胞转录组分析显示，巨噬细胞是皮损中CARD9 表达最为丰富的免疫细胞群，提示其在疾病发生发展中可能发挥关键作用，并成为本研究进一步深入分析的核心。进一步研究证实，TREM2high巨噬细胞亚群在Card9 缺陷小鼠及患者暗色真菌感染皮损中均显著富集。功能上，这类巨噬细胞表现出杀真菌能力下降、活性氧（ROS）生成减少、促炎因子分泌减少，导致抗真菌天然免疫功能受损。同时，TREM2high巨噬细胞还能通过多条免疫抑制相关信号通路与Th1 细胞形成紧密互作，促进Th1 细胞出现“耗竭样”表型，从而进一步削弱抗真菌适应性免疫反应。
在分子机制层面，研究发现暗色真菌刺激下，CARD9 缺陷巨噬细胞中NF-κB 信号通路活化受限，而PI3K/AKT/GSK3β/CREB 通路活性显著增强，继而上调转录因子C/EBPβ 的表达与活性。研究进一步证实C/EBPβ 可直接结合TREM2 启动子区域，促进TREM2 转录，从而驱动巨噬细胞向抗炎表型偏移并影响其抗真菌功能。
基于上述发现，研究团队进一步使用阻断TREM2 的中和抗体，发现可显著减少Card9 缺陷小鼠中TREM2high巨噬细胞的比例，并缓解T 细胞耗竭状态，从而有效减轻疾病进程并降低局部真菌负荷。此外，体外利用siRNA 敲低巨噬细胞TREM2 表达，同样可增强Card9 缺陷巨噬细胞的暗色真菌杀伤能力及ROS 生成，进一步支持TREM2 作为潜在治疗靶点的可行性。
综上，本研究系统阐明了CARD9 通过调控巨噬细胞可塑性影响抗真菌免疫的关键机制，揭示了TREM2high巨噬细胞在CARD9 缺陷相关暗色真菌感染中的病理作用及其作为靶点的潜在治疗价值。该研究不仅加深了对CARD9 缺陷免疫病理机制的理解，也为未来靶向免疫调控的治疗策略提供了新的理论依据，拓展了免疫治疗在感染性疾病的应用。
北京大学第一医院皮肤科王晓雯教授，北京大学生物医学前沿创新中心白凡教授及清华大学基础医学院王文彦助理研究员为本研究的共同通讯作者。北京大学第一医院皮肤科张璐，北京大学生物医学前沿创新中心唐志淳，北京大学第一医院皮肤科张逸和刘文杰为本研究的共同第一作者。本研究得到了北京大学第一医院皮肤科李若瑜教授和清华大学基础医学院傅阳心教授的重要支持。清华大学基础医学院蒋海涛和余莉，北京大学第一医院皮肤科雷可歆和马玉帛为本研究提供了重要帮助。
原文链接：
https://www.jci.org/articles/view/188827
通讯作者简介
王晓雯，北京大学第一医院皮肤科副主任医师、副教授、博士研究生导师。北京大学第一医院皮肤科副主任，北京大学皮肤性病学系副主任。长期致力于皮肤真菌感染与宿主免疫的临床与基础研究工作。入选国家“万人计划”青年拔尖人才、中国科协青年人才托举工程、北京市科技新星；主持国家及省部级课题8项，其中国家自然科学基金4项；作为第一作者及责任作者发表SCI论文40余篇，包括Lancet Infect Dis、J Clin Invest、J Allergy Clin Immunol、J Invest Dermatol等重要杂志，获得北京市科学技术奖二等奖等多项奖励。
白凡，北京大学生物医学前沿创新中心副主任、教授，北京大学京津冀生物医学前沿创新中心主任，北京未来基因诊断高精尖创新中心研究员，北大-清华生命科学联合中心研究员，国家优秀青年科学基金获得者，国家杰出青年科学基金获得者。2003年本科毕业于北京大学物理系，2008年获得英国牛津大学生物物理博士学位，2008-2011年间先后在牛津大学、日本大阪大学从事博士后研究工作。实验室综合利用单分子荧光显微成像技术、单细胞基因测序技术，研究与医学临床直接相关的前沿课题。
王文彦，清华大学基础医学院，助理研究员。主要研究方向包括感染性疾病中天然免疫细胞的调控机制，肠道黏膜免疫与菌群的相互作用。近年来开展了一系列肿瘤免疫相关工作，主要研究方向为肿瘤微环境调控，通过开发新型免疫治疗药物实现对肿瘤免疫微环境的重塑。以第一作者或通讯作者在Nature Microbiology、Journal of Clinical Investigation、Nature Reviews Cancer、Nature Communications、Cell Stem Cell、Science Bulletin等杂志发表论文30余篇。曾担任Nature Communications、Cell Reports、Frontiers of Immunology等杂志特邀审稿人。