肿瘤细胞具有转录可塑性的特征，能够根据微环境变化和治疗压力动态调节状态，是驱动癌症进展、转移和耐药性产生的重要机制之一。近年来的研究发现多种实体瘤中存在具备胎儿发育阶段转录特征的肿瘤细胞，提示肿瘤可能通过激活早期胚胎的发育程序来增强其适应性和恶性特征。然而，现有肿瘤体外模型难以稳定捕获具备这类可塑性状态的肿瘤细胞，制约了对其调控机制和临床意义的深入理解。开发能够在体外捕获肿瘤胎儿样可塑性状态的体系，成为当前肿瘤研究亟待突破的关键问题之一。

2025年7月4日，北京大学邓宏魁/屈默龙课题组联合北京大学首钢医院顾晋教授团队合作在Cell Research在线发表题为A Patient-Derived Organoid Model Captures Fetal-Like Plasticity in Colorectal Cancer 的研究论文。该研究开发出一种化学诱导的结直肠癌病人来源的新型类器官体系（CiPDOs），首次在体外长期稳定捕获具备肿瘤“胎儿样状态”（Oncofetal State, OnFS）的肿瘤细胞，并揭示其在结直肠癌进展、转移和化疗耐药中的关键作用。

研究团队从结直肠癌患者的原发与转移性肿瘤样本中建立类器官库，系统优化培养体系。基于以往在化学重编程领域的研究基础，构建了基于EGF、CHIR99021、LDN-214117和FGF2的四因子小分子培养体系（4C），实现了对原发肿瘤突变谱的保持和OnFS状态的长期维持，并命名为CiPDOs（Chemically induced PDOs）。通过该模型，首次系统性鉴定了富集于晚期CRC的癌胎状态（oncofetal state, OnFS），该状态与上皮-间充质可塑性、转移潜能增强及耐药性密切相关。

为揭示OnFS状态的关键维持机制，研究团队首先利用单细胞转录组数据构建调控网络模型，结合CellOracle等虚拟筛选工具预测潜在调控因子。分析显示，AP-1转录因子家族在OnFS细胞中具有高度活性，并可能驱动多个与可塑性相关的转录程序。功能实验进一步证实，抑制AP-1通路可显著削弱OnFS特征表达，并增强类器官对化疗药物的敏感性。同时，研究通过系统剔除培养基组分的方法发现，去除FGF2会导致OnFS标志基因表达下调、细胞迁移能力减弱，提示是维持OnFS状态的关键因子。

本研究建立了一种可稳定捕获OnFS状态的结直肠癌类器官模型，系统解析了该状态的分子特征及其在转移潜能、治疗耐药等恶性表型中的作用。该模型为深入研究肿瘤细胞状态多样性、异质性演化机制提供了新的平台，也为筛选调控肿瘤可塑性的靶点开辟了新路径。未来，该系统有望拓展至其他类型实体瘤，为理解发育相关程序在肿瘤进展中的作用提供新工具。

图: 患者来源类器官模型揭示结直肠癌中“胎儿样可塑性”状态的功能特征

北京大学博士后熊亮、博士研究生徐莹、北京大学首钢医院医师高兆亚为该研究的共同第一作者。邓宏魁教授、屈默龙副研究员和北京大学首钢医院顾晋教授是这一研究成果的共同通讯作者。北京大学李程教授为本研究的生物信息分析提供了重要帮助。