精神分裂症是一种复杂的疾病，抗精神病药物是临床治疗精神分裂症的主要手段。但精神分裂症患者的治疗反应因人而异，约75% 的患者在抗精神病药物治疗中反应欠佳，显著影响患者的治疗依从性和远期预后。抗精神病药疗效受遗传因素影响。既往全基因组遗传关联研究(GWAS)显示，常见遗传变异变异(SNV)影响抗精神病药物治疗反应，但效应往往较小；拷贝数变异 (CNV)是指基因组中1kb~5Mb的微缺失或微重复，通常涉及多个基因，因此对抗精神病药物疗效治疗反应的影响也会更大。

2024年6月12日，北京大学第六医院岳伟华教授课题组在柳叶刀子刊 eBioMedicine 发表题为“Contribution of copy number variants on antipsychotic treatment response in Han Chinese patients with schizophrenia”的研究论文。本研究基于中国抗精神病药物基因组学联盟(CAPOC)临床队列，对罕见拷贝数变异与抗精神病药物6周急性期治疗疗效的关系进行了全基因组关联分析，揭示了全基因组罕见拷贝数变异负担与治疗疗效的遗传关联，找到了与治疗疗效关联的特异拷贝数变异位点，解析了罕见拷贝数变异与常见遗传变异对抗精神病药物治疗反应的联合作用和交互作用。

北京大学第六医院博士后孙瑶瑶为该论文独立第一作者，北京大学第六医院岳伟华教授、哈佛-MIT Broad研究所黄海亮教授为共同通讯作者。该论文入选期刊当月值得关注的论文。

图1. eBioMedicine期刊当月值得关注的论文

CAPOC是一项为期6周的抗精神病药物治疗随机对照研究，共招募3000余例中国汉族精神分裂者患者，样本采用 Illumina ZhongHua-8 芯片进行基因分型。作者基于基因分型微阵列数据，使用PennCNV 和 iPattern 对样本进行联合CNV calling，通过严格质控后，从 2039 例患者中共识别出4206个CNV片段，其中包括 2078 个 CNV 缺失和 2128 个CNV重复。使用6周末的阳性与阴性症状量表（PANSS）减分率作为主要结局指标，从四个层面研究了CNV 与 抗精神病药物疗效的关联：（1）全基因组水平, （2）基因集/基因通路水平，（3）基因水平，（4）CNV 断点水平。年龄、性别和前5个遗传主成分作为协变量纳入模型。

图2. 研究流程图

与 CNV 非携带者相比，携带CNV重复的患者在 2 周时PANSS减分率更低，提示早期疗效更差（β = −1.97，SE = 0.95，P = 0.038）。在全基因组水平，通过评估CNV 的千碱基负担、受 CNV 影响的基因数量负担和CNV 片段数量负担，以及CNV缺失和CNV重复两种CNV类型，结果发现：影响到基因外显子的CNV缺失负担信号越高，6周时PANSS减分率越低，提示6周治疗疗效越差（β = −5.73，SE = 2.64，P = 0.031）；以 6 周时PANSS减分率≥50%作为治疗有效性指标，CNV缺失负担显著降低了治疗有效性（OR = 0.66 [0.44, 0.98]）。

表1. 罕见拷贝数变异与抗精神病药物疗效的携带者分析和全基因组负担分析

研究纳入与抗精神病药物疗效存在潜在关联的21个候选基因集进行通路分析，这些基因集主要涉及：突触成分、突触通路、神经元功能、神经元投射、神经传递、神经系统发育和异生物代谢。结果显示，KEGG 突触通路的 CNV 缺失与 2 周时 PANSS 减分率相关；此外，KEGG 突触通路的CNV缺失、GO异生物代谢通路的CNV缺失以及Hallmark 异生物代谢的CNV重复与PANSS各因子降低有关。

图3. 通路分析

使用基因作为CNV代理进行了全基因组CNV与抗精神病药物疗效的关联分析，以识别与抗精神病药物疗效相关的特异CNV片段。结果显示，对于 6 周 PANSS 减分率，1p31.1 缺失（ST6GALNAC5，β = −62.39，SE = 15.69，P = 7.26e-05）和 19q13.32 重复（IGFL1/IGFL2，β = −47.53，SE = 11.87，P = 6.55e-05）达到全基因组显著。以 6 周PANSS减分率≥50%作为治疗有效性指标，3名携带1p31.1缺失的患者均对治疗无应答， 5/6名携带 19q13.32 重复的患者对治疗无应答。ST6GALNAC编码的蛋白质主要催化脑内 GM1b 神经节苷脂 GD1α 的生物合成，调节细胞间相互作用，参与糖蛋白或糖鞘脂的唾液酸化，这对于神经元发育、神经修复、免疫过程、肿瘤发展和激素敏感性调节都很重要；IGFL 是一个分泌蛋白家族，可以作为分泌性生长调节剂，在细胞能量代谢和生长发育，特别是产前生长中发挥关键作用。

图4. 全基因组拷贝数变异与抗精神病药物疗效的遗传关联

基于PANSS五因子改善开展的关联研究识别了另外5个全基因组显著的CNV片段，包括5q23.1（多基因）和 16q21（CDH8）的CNV重复，以及 1p21.3（DPYD）、5p13.2（NUP155/WDR70）和 9p22.3（SNAPC3）的CNV缺失。对既往研究中报告的与精神分裂症发病风险关联的24个CNV片段和与药物代谢关联的10个CNV片段进行候选CNV分析，结果显示，1q21.1重复降低6周疗效，10q23.33 缺失和Xq23重复增加2周早期疗效，P<0.05。

作者还联合评估了常见遗传变异(SNV)与CNV对抗精神病药物疗效的贡献。选择既往GWAS研究中报道的10个与抗精神病药物疗效相关的SNV计算遗传风险评分（GRS），GRS与6周PANSS减分率显著负相关，并且与CNV携带者存在相互作用（P_交互 =0.021），即：GRS与疗效的关系仅在非CNV携带者中可以观察到。结合CNV、GRS、前5个遗传主成分、临床特征和2周早期反应，区分6周治疗应答无应答的AUC可达80.45%（95% CI：78.07%-82.82%）。

图5. 常见单核苷酸变异与罕见拷贝数变异对抗精神病药物疗效的联合作用

精神分裂症是一种复杂而严重的神经精神疾病，需要新的治疗见解。本研究从拷贝数变异的角度丰富了抗精神病药物的药物基因组学研究，为解决常见和罕见遗传脆弱性的个性化用药指导提供了机会。研究结果有助于推动临床个体化用药的发展，促进精准医疗在精神科领域的应用。

Reference:

Sun, Y., Zhang, Y., Lu, Z., Liao, Y., Feng, Q., Yu, M., ... & Yue, W. (2024). Contribution of copy number variants on antipsychotic treatment response in Han Chinese patients with schizophrenia. EBioMedicine, 105, 105195.

课题组介绍

岳伟华 教授

北京大学第六医院

研究兴趣

主要从事精神分裂症的遗传易感性研究，包括对发病风险和药物疗效基因的精细定位及功能注释、多组学验证分析，为阐明精神分裂症的发病机制和优化个体化治疗方案提供科学依据。主要发现：1）采用基因组学研究策略，发现并验证中国汉族人群精神分裂症的新型易感基因并解析其部分生物功能；2）利用多组学技术揭示遗传变异影响精神分裂症患者基因转录功能及脑影像学特征；3）在基因组水平发现抗精神病药疗效个体差异的新型靶基因且疗效预测效果良好，为阐释精神分裂症发病机制和指导合理用药提供了新思路。

(北京大学第六医院)