药物成瘾是一种危害严重的脑疾病，目前全球约有2.84亿人使用毒品，不仅损害个人健康，还会导致艾滋病等传染性疾病的广泛传播，是国际社会共同面临的重大公共卫生问题。药物成瘾的核心临床特征之一是强迫性用药行为，即成瘾者即使知道吸毒会给自己的健康和家庭带来无尽的伤害，仍然不顾一切地寻求与使用毒品。目前强迫性觅药行为的生物学基础尚不清楚，揭示强迫性觅药行为的神经环路机制从而进行靶向干预可能是解决药物成瘾问题的关键突破点。
前岛叶皮层（anterior insular cortex, aIC）作为脑内信息的整合中枢，参与感觉、认知、学习和记忆等多种重要脑功能。既往有动物研究表明aIC参与药物成瘾并介导成瘾性药物的奖赏效应，也有临床研究发现吸烟者在岛叶卒中后对烟草的渴求降低、戒烟意向增加，提示aIC可能是介导强迫性觅药行为这一药物成瘾核心特征的关键脑区。然而由于既往动物模型和技术方法的限制，岛叶在强迫性觅药行为中的环路机制一直未得到系统研究。
近日，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授团队在国际重要期刊《Science Advances》在线发表了题为“An orbitofrontal cortex-anterior insular cortex circuit gates compulsive cocaine use”的研究论文，该研究首次报道了OFC-aIC神经环路在强迫性觅药行为中的重要调控作用。研究人员首先对可卡因成瘾大鼠的不同维度的行为学指标进行聚类分析，发现约30%的成瘾大鼠表现出强迫性觅药行为。随后，研究人员采用免疫荧光、光纤记录和全细胞膜片钳记录等技术，发现有强迫性觅药行为表型的大鼠存在aIC及OFC-aIC神经环路的异常激活。使用化学遗传学手段抑制aIC与OFC-aIC神经环路可以显著降低大鼠的强迫性觅药行为，而激活aIC与OFC-aIC神经环路则可以诱导强迫性觅药行为。此外，研究人员还发现谷氨酸能神经元是aIC与OFC-aIC神经环路双向调控强迫性觅药行为的主要神经元类型。该研究首次揭示了aIC与OFC-aIC神经环路在强迫性觅药行为中发挥重要调控作用，并为药物成瘾防治提供了新的干预靶点。
北京大学中国药物依赖性研究所陈杨博士、中国医学科学院药物研究所王贵彬副研究员为本文共同第一作者，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授、薛言学副研究员和陆林院士为本文共同通讯作者。
引用信息：Chen, Y., Wang, G., Zhang, W., Han, Y., Zhang, L., Xu, H., Meng, S., Lu, L., Xue, Y., & Shi, J. (2022). An orbitofrontal cortex-anterior insular cortex circuit gates compulsive cocaine use. Science Advances, 8(51), eabq5745.
（北京大学中国药物依赖性研究所）