2025年11月24日，由北京大学肿瘤医院李惠平教授与研究者共同牵头开展的Ⅲ期FABULOUS研究全文在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology，IF：35.9）。FABULOUS研究此前已在2024年ESMO大会上进行重磅口头报告，引起全球肿瘤学界广泛关注。此次成功发表于国际顶级肿瘤学期刊，进一步体现了国际学术界对中国原创研究成果的认可。

FABULOUS研究证实，氟唑帕利单药或联合抗血管生成药物阿帕替尼，在胚系BRCA（gBRCA）突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者中具有显著疗效和良好安全性。基于该研究，氟唑帕利成为中国首个获批乳腺癌适应症的PARP抑制剂，随着在乳腺癌中的推广应用，氟唑帕利将为越来越多的肿瘤患者带来获益。

应需而生：FABULOUS研究聚焦BRCA突变乳腺癌治疗挑战

BRCA1/2基因突变是乳腺癌患者的重要遗传驱动因素。根据流行病学数据，中国乳腺癌患者中BRCA1/2致病性胚系突变检出率约6.0%；在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中突变率高达13.3%，在Luminal型患者中为5.9%。具有乳腺癌家族史的人群中BRCA1/2突变率更是高达16.5%~52.6%。BRCA1/2突变患者往往发病年龄更轻、淋巴结转移占比高、Ⅱ-Ⅳ期占比高、TNBC亚型占比高，因此呈现出较差的预后。尽管对BRCA突变肿瘤有效的PARP抑制剂在卵巢癌、前列腺癌中已取得显著进展，但其在中国乳腺癌患者中的探索及应用仍不足。

针对这一未被满足的临床需求，FABULOUS研究探索了PARP抑制剂氟唑帕利单药或联合阿帕替尼的治疗策略，实现了疗效的显著提升，且安全性良好。其中，氟唑帕利联合阿帕替尼通过协同机制同时抑制肿瘤细胞DNA损伤修复和肿瘤血管生成，获益尤为显著，这一设计思路来源于十年前开始的探索性工作，从氟唑帕利单药Ⅰ期爬坡研究、阿帕替尼Ⅱ期研究，再到氟唑帕利与阿帕替尼联合治疗的研究，逐步奠定了这一联合方案的科学基础。

重磅证据：氟唑帕利方案显著改善gBRCA突变患者预后

FABULOUS研究是一项在全国40家中心开展的随机、开放标签、多中心、Ⅲ期临床试验。患者纳入标准为：年龄18~75岁；病理证实的HER2阴性乳腺癌；明确致病或疑似致病的gBRCA1/2突变；接受过蒽环类和/或紫杉类药物治疗；复发/转移阶段接受过≤2线的化疗方案；复发/转移阶段接受过至少一线针对HR阳性疾病的内分泌治疗；ECOG评分0-1。患者按1:1:1随机分配至氟唑帕利（100mg bid po）联合阿帕替尼（500mg qd po）、氟唑帕利单药（150mg bid po）或医生选择的标准化疗（卡培他滨或长春瑞滨）治疗组。在化疗组中，患者在经盲态独立中心审查（BICR）评估为疾病进展（PD）后，允许转为接受氟唑帕利单药治疗。研究主要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存（OS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。

截至2023年12月25日，共203例患者入组，约60%为HR阳性人群，40%为三阴性人群，患者详细基线特征见表1。

表1 患者基线特征

主要终点获益幅度显著，联合治疗组中位PFS延长8个月

氟唑帕利+阿帕替尼组较标准化疗组中位PFS显著延长了8个月（11.0个月 vs 3.0个月），疾病进展或死亡风险降低幅度达73%（HR: 0.27；95%CI: 0.17-0.43；单侧P<0.0001）。氟唑帕利单药组较标准化疗组中位PFS显著延长了3.7个月（6.7个月 vs. 3.0个月），疾病进展或死亡风险降低51%（HR: 0.49；95%CI: 0.32-0.75；单侧P="0.0004）。同时，氟唑帕利+阿帕替尼组较氟唑帕利单药组中位PFS改善也达显著差异，疾病进展或死亡风险降低40%（HR:" 0.60；95%CI: 0.40-0.91；单侧P="0.0079）。

图1 PFS结果

OS呈现获益趋势，联合治疗组死亡风险降低42%

尽管标准化疗组有39.4%的患者后续交叉至氟唑帕利单药治疗，与标准化疗组相比，氟唑帕利+阿帕替尼组和氟唑帕利单药组仍显示出有临床意义的OS获益趋势。三组中位OS分别为29.2个月、31.5个月和21.5个月，死亡风险分别降低42%（HR: 0.58；95%CI: 0.33-1.02）和39%（HR: 0.61；95%CI: 0.35-1.08）。

图2 OS结果

ORR与DoR成倍提升，联合组67.3%患者实现疾病缓解

在短期疗效方面，氟唑帕利+阿帕替尼组、氟唑帕利单药组和标准化疗组ORR分别为67.3%、43.6%和23.3%；DCR分别为87.1%、80.6%和47.0%；中位DoR分别为9.8个月、7.6个月和3.9个月。氟唑帕利+阿帕替尼组和氟唑帕利单药组分别观察到3例和4例完全缓解（CR）患者，标准化疗组无患者实现CR。

图3 短期疗效结果

安全性良好，严重TRAEs发生率低且可控

安全性分析显示，氟唑帕利单药或联合治疗均展现出良好可控的安全性。氟唑帕利+阿帕替尼组、氟唑帕利单药组、标准化疗组严重治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为12.9%、17.9%和13.6%。

不良反应谱方面，最常见的TRAEs包括白细胞计数减少、中性粒细胞计数减少和贫血，临床医生处理经验丰富，可控可管理。氟唑帕利+阿帕替尼组、氟唑帕利单药组、标准化疗组≥3级白细胞计数减少发生率分别为8.6%、19.4%和18.6%，≥3级中性粒细胞计数减少发生率分别为12.9%、20.9%和23.7%，≥3级贫血发生率分别为11.4%、37.3%和8.5%。

表2 安全性结果

普惠可及：从基因检测到医保落地，让中国创新惠及更多患者

FABULOUS研究的成功不仅在国际学术舞台上展现了中国研究的实力，更在实际临床层面为gBRCA突变乳腺癌患者带来了切实的生存获益。研究证实，无论是氟唑帕利单药还是联合阿帕替尼，均在PFS、OS、ORR等多个关键终点上优于标准化疗，尤其是联合治疗组中位PFS达到11.0个月，较化疗组延长8个月，疾病进展或死亡风险降低73%，OS也呈现明显延长趋势。这一成果填补了中国在BRCA突变乳腺癌靶向治疗领域的长期空白，为这类高危人群提供了更精准、更有效的治疗选择。

要实现这一精准治疗，首先需通过基因检测明确患者的目标人群特征。规范、准确的BRCA基因检测不仅是识别乳腺癌遗传风险的关键，更是筛选PARP抑制剂获益人群的前提。目前，NCCN、CBCS-CACA及《中国乳腺癌患者BRCA1/2基因检测与临床应用专家共识（2025年版）》等指南和专家共识均推荐符合一定条件的乳腺癌患者进行BRCA基因检测，并根据检测结果制定相应的治疗策略。

基于FABULOUS研究的优异数据，氟唑帕利单药或联合阿帕替尼已于2024年12月获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于新辅助、辅助或转移阶段接受过化疗治疗的伴有gBRCA突变的HER2阴性转移性乳腺癌成年患者，成为中国首个在该适应症获批的PARP抑制剂及治疗组合。2025版CSCO BC指南中，氟唑帕利联合阿帕替尼被新增为三阴性乳腺癌（TNBC）解救治疗的II级推荐，同时，氟唑帕利单药也被纳入为III级推荐。药品获批仅是普惠患者的起点，其真正可及性很大程度上依赖于药物的可负担性。目前，氟唑帕利已在卵巢癌适应症中纳入国家医保目录，显著提升了患者用药可及性；期待其在乳腺癌适应症中也能尽快进入医保报销目录，从而让更多BRCA突变乳腺癌患者能够用得上、用得起这一创新药物，真正从中国原研成果中受益。